H K S C 香港幹細胞

多能幹細胞具有無限自我更新能力和多向分化潛能，在再生醫學和基礎發育研究中發揮非常關鍵的作用。研究多能幹細胞的維持和命運轉變可加深對幹細胞生物學特征和發育過程的理解，也可以促進幹細胞的應用。因此，本實驗室也主要圍繞幹細胞生物學和細胞命運轉變進行研究。體細胞重編程將體細胞轉變成具有多能幹細胞特征的細胞，因此是獲得多能幹細胞的理想來源途徑。然而，體細胞重編程是壹個非常復雜的過程，需克服重重障礙，才能成為具有幹性的細胞，且其中機制仍不清楚。為了探索重編程過程中阻礙因素與促進因素及其具體機制，本實驗室做了很多研究工作。

2012年諾貝爾生理或醫學獎獲得者山中伸彌利用病毒載體運送多能基因實現體細胞重編程，具有潛在的致癌隱患。隨後科學家們利用化學小分子替代山中伸彌因子誘導出了多能幹細胞，但存在步驟多、時間長、效率低、機理不清楚等缺點。裴端卿領銜的科研團隊經過5年的努力，開發出壹套高效、簡單的化學小分子誘導多能幹細胞的方法，即化合物誘導幹細胞多能性,可以實現多種體細胞類型”返老還童”，包括在體外極難培養的肝細胞。由於沒有引入外源基因，該方法操作簡便、誘導過程條件均勻、所有成分明確、標準化，將為幹細胞應用提供安全、高效的制備方法，具有廣闊市場應用前景。更為重要的是，中國科學家在化合物誘導多能幹細胞領域上互為補位，使我國在該領域處於世界領先的地位（Cell Stem Cell，2018）。姚紅傑課題組與同濟大學江賜忠教授合作揭示了化學小分子來源iPS細胞的表觀遺傳特征更加接近於ES細胞的表觀遺傳特征（Cell Death & Disease，2018）。

Miguel Esteban研究員和南方科技大學助理教授Andrew Hutchins共同在Nature Cell Biology（2018）雜誌在線發表了誘導多能幹細胞的重要表觀調控機制，其團隊首次發現共抑制復合物NCoR/SMRT在四因子（SOX2，OCT4，KLF4 和c-MYC）介導的重編程中發揮了強大的抑制作用。研究發現，NCoR/SMRT復合物能通過其酶功能中心HDAC3，去除基因組上的”活性標記”H3K27ac，使重編程後期的關鍵多能性基因上調受到阻礙，從而抑制重編程效率。重編程因子，尤其是c-MYC對這壹抑制復合物在基因組上的結合起到了”導航”的功能，即帶領NCoR/SMRT結合到基因組靶位點上，從而發揮抑制功能。這壹發現幫助解釋為什麽包含c-MYC的重編程體系更容易產生不完全重編程的現象。該研究不僅加深了對體細胞重編程機制的理解，也有助於更全面地解釋表觀遺傳學各個層面的修飾在調控體細胞重編程中發揮的作用，這對於誘導多能幹細胞領域的研究和應用，乃至其他類型的細胞命運調控都具有重要的指導意義。

劉興國課題組在Cell Metabolism（2018）首次報道了重編程過程早期線粒體通透轉換孔的激活,這壹短時開放通過調控細胞核內組蛋白甲基化的表觀遺傳學變化促進重編程。線粒體和細胞核是哺乳動物細胞中含有遺傳物質的兩個細胞器，兩者的相互交流對於細胞命運至關重要。這壹發現是線粒體信號調控細胞核表觀遺傳的壹個全新模式，在細胞轉化與個體發育中均可能發揮重要作用，而且為細胞命運轉換的技術開發提供了新的思路。

姚紅傑課題組在神經分化過程中，發現PRC1復合物的非經典亞基PCGF5壹方面通過發揮PRC1復合物的功能抑制SMAD2/TGF-β信號通路，另壹方面參與激活神經分化相關基因，進而調控幹細胞向神經前體細胞分化的進程。該研究突出了多梳蛋白不僅僅在基因轉錄調控抑制中發揮重要的功能，也在特定的時空具有激活基因轉錄的功能，為闡明神經分化和相關疾病的分子機制提供了新思路（Nature Commun，2018）。