H K S C 香港幹細胞

本實驗室積極推動幹細胞與轉化醫學領域的研究，目前主要分為兩方面：壹方面是通過大動物模型更加精確地模擬人類疾病，並構建人源化大動物；另壹方面是在小鼠免疫缺陷模型的基礎上，開展幹細胞移植、腫瘤評價、免疫細胞治療的應用基礎研究。

賴良學課題組與暨南大學等院校組成的研究團隊經過四年努力，首次利用基因編輯技術（CRISPR/Cas9）和體細胞核移植技術，成功培育出世界首例亨廷頓舞蹈病基因敲入豬，精準地模擬出人類神經退行性疾病。該模型不僅能模擬亨廷頓舞蹈癥病人在大腦中特異神經元選擇性死亡的典型病理特征，而且表現出類似亨廷頓舞蹈病”舞蹈樣”的異常行為。更重要的是，這些病理特征及異常行為都可以穩定地遺傳給後代。該研究為開發治療亨廷頓舞蹈病新手段提供了穩定、可靠的動物模型，也為制備其它神經退行性疾病大動物模型提供了技術範本和理論依據（Cell，2018）。

賴良學組從分析正常發育的胎兒和退化吸收的胎兒的表達譜入手，發現豬的克隆胚胎的基因表達譜與小鼠明顯不同，小鼠克隆胚胎基因下調主要出現在X染色體，而豬的克隆胚胎的基因下調發生在所有染色體上。研究人員通過基因編輯技術，定點失活XIST基因，可以顯著地拯救下調的基因，從而提高豬克隆胚胎的體外發育質量和體內發育的潛能，將豬的克隆效率提高約7倍。研究組進壹步發現，主動下調H3K9me3水平會解除其對XIST的抑制作用，誘導XIST基因在克隆胚胎中的異常高表達，導致豬克隆胚胎在體內發育能力變低，這點與小鼠不同。該研究成果在壹定程度上解析了豬體細胞克隆過程的壹些特有機制，為提高豬的克隆效率提供了新的思路（Stem Cell Reports，2018）。此外，賴良學組研究人員開拓性地利用哺乳動物轉運RNA(tRNA)內源剪切機制，對Cpf1 引導RNA(gRNA)進行改造，極大地提高了Cpf1在細胞系和動物胚胎中的基因編輯效率。課題組應用經改造的新型Cpf1基因編輯系統，成功獲得了首例CRISPR/Cpf1基因修飾家兔和豬模型（Cell Mol Life Sci，2018）。賴良學組還構建了世界首個基因敲除體細胞克隆狗模型，這也標誌著我國繼韓國之後成為第二個獨立掌握犬體細胞克隆技術的國家。CRISPR/Cas9受精卵胞質註射方法獲得的動物個體存在基因編輯方式不壹樣的問題，不是理想的模型。研究人員首先選取ApoE基因構建心血管疾病模型，接著進行了體細胞克隆的實驗，在6個月內獲得3只與供體具有相同遺傳信息的動脈粥樣硬化模型狗（J Genet Genomics，2018）。

裴端卿和舒曉東研究團隊首次建立Pik3c3敲除斑馬魚非感染性腸道炎癥模型。通過組織學、分子生物學以及電鏡檢測，研究人員確定了突變體中腸道炎癥的基本表型。機理研究表明，腸道炎癥反應的激活不是微生物以及外界環境所引起的，而是腸道上皮細胞自主性損傷從而招募大量的中性粒細胞所導致的，這是與已知的斑馬魚腸道炎癥模型的最大區別。本研究既完善了磷酸肌醇（PI）代謝產物在腸道炎癥方面的作用，也為炎癥腸病的藥物篩選提供了新的平臺。目前，僅有部分藥物能夠緩解炎癥性腸病癥狀，本研究中的腸道自主性炎癥模型對藥物靶點的篩選具有推動作用（Nature Commun，2018）。

李鵬課題組應用嵌合TLR2胞內結構域的抗CD19 CAR T細胞治療三例髓外浸潤的B細胞血液腫瘤患者，並促使其完全緩解，此前，由於CAR T細胞治療髓外浸潤患者具有嚴重的神經毒性風險，所以相關研究並未被報道過，由此證明CAR TLR2 T細胞具有更好的安全性和療效（J Hematol Oncol，2018）；在第二代CAR分子載體中引入DAP10共刺激信號結構域，構建出整合DAP10信號的第三代CAR-T細胞，從而增強了CAR-T細胞的效應功能，提升了CAR-T細胞對實體腫瘤的抗腫瘤活性（OncoImmunology，2018）；首次建立了免疫系統與腫瘤組織來源於同壹患者的小鼠模型，能更真實地模擬患者的體內環境，為腫瘤免疫治療提供了更精準的研究與評價工具（mAbs，2018）。