H K S C 香港干细胞

本实验室积极推动干细胞与转化医学领域的研究，目前主要分为两方面：一方面是通过大动物模型更加精确地模拟人类疾病，并构建人源化大动物；另一方面是在小鼠免疫缺陷模型的基础上，开展干细胞移植、肿瘤评价、免疫细胞治疗的应用基础研究。

赖良学课题组与暨南大学等院校组成的研究团队经过四年努力，首次利用基因编辑技术（CRISPR/Cas9）和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪，精准地模拟出人类神经退行性疾病。该模型不仅能模拟亨廷顿舞蹈症病人在大脑中特异神经元选择性死亡的典型病理特征，而且表现出类似亨廷顿舞蹈病”舞蹈样”的异常行为。更重要的是，这些病理特征及异常行为都可以稳定地遗传给后代。该研究为开发治疗亨廷顿舞蹈病新手段提供了稳定、可靠的动物模型，也为制备其它神经退行性疾病大动物模型提供了技术范本和理论依据（Cell，2018）。

赖良学组从分析正常发育的胎儿和退化吸收的胎儿的表达谱入手，发现猪的克隆胚胎的基因表达谱与小鼠明显不同，小鼠克隆胚胎基因下调主要出现在X染色体，而猪的克隆胚胎的基因下调发生在所有染色体上。研究人员通过基因编辑技术，定点失活XIST基因，可以显著地拯救下调的基因，从而提高猪克隆胚胎的体外发育质量和体内发育的潜能，将猪的克隆效率提高约7倍。研究组进一步发现，主动下调H3K9me3水平会解除其对XIST的抑制作用，诱导XIST基因在克隆胚胎中的异常高表达，导致猪克隆胚胎在体内发育能力变低，这点与小鼠不同。该研究成果在一定程度上解析了猪体细胞克隆过程的一些特有机制，为提高猪的克隆效率提供了新的思路（Stem Cell Reports，2018）。此外，赖良学组研究人员开拓性地利用哺乳动物转运RNA(tRNA)内源剪切机制，对Cpf1 引导RNA(gRNA)进行改造，极大地提高了Cpf1在细胞系和动物胚胎中的基因编辑效率。课题组应用经改造的新型Cpf1基因编辑系统，成功获得了首例CRISPR/Cpf1基因修饰家兔和猪模型（Cell Mol Life Sci，2018）。赖良学组还构建了世界首个基因敲除体细胞克隆狗模型，这也标志着我国继韩国之后成为第二个独立掌握犬体细胞克隆技术的国家。CRISPR/Cas9受精卵胞质注射方法获得的动物个体存在基因编辑方式不一样的问题，不是理想的模型。研究人员首先选取ApoE基因构建心血管疾病模型，接着进行了体细胞克隆的实验，在6个月内获得3只与供体具有相同遗传信息的动脉粥样硬化模型狗（J Genet Genomics，2018）。

裴端卿和舒晓东研究团队首次建立Pik3c3敲除斑马鱼非感染性肠道炎症模型。通过组织学、分子生物学以及电镜检测，研究人员确定了突变体中肠道炎症的基本表型。机理研究表明，肠道炎症反应的激活不是微生物以及外界环境所引起的，而是肠道上皮细胞自主性损伤从而招募大量的中性粒细胞所导致的，这是与已知的斑马鱼肠道炎症模型的最大区别。本研究既完善了磷酸肌醇（PI）代谢产物在肠道炎症方面的作用，也为炎症肠病的药物筛选提供了新的平台。目前，仅有部分药物能够缓解炎症性肠病症状，本研究中的肠道自主性炎症模型对药物靶点的筛选具有推动作用（Nature Commun，2018）。

李鹏课题组应用嵌合TLR2胞内结构域的抗CD19 CAR T细胞治疗三例髓外浸润的B细胞血液肿瘤患者，并促使其完全缓解，此前，由于CAR T细胞治疗髓外浸润患者具有严重的神经毒性风险，所以相关研究并未被报道过，由此证明CAR TLR2 T细胞具有更好的安全性和疗效（J Hematol Oncol，2018）；在第二代CAR分子载体中引入DAP10共刺激信号结构域，构建出整合DAP10信号的第三代CAR-T细胞，从而增强了CAR-T细胞的效应功能，提升了CAR-T细胞对实体肿瘤的抗肿瘤活性（OncoImmunology，2018）；首次建立了免疫系统与肿瘤组织来源于同一患者的小鼠模型，能更真实地模拟患者的体内环境，为肿瘤免疫治疗提供了更精准的研究与评价工具（mAbs，2018）。