H K S C 香港干细胞

多能干细胞具有无限自我更新能力和多向分化潜能，在再生医学和基础发育研究中发挥非常关键的作用。研究多能干细胞的维持和命运转变可加深对干细胞生物学特征和发育过程的理解，也可以促进干细胞的应用。因此，本实验室也主要围绕干细胞生物学和细胞命运转变进行研究。体细胞重编程将体细胞转变成具有多能干细胞特征的细胞，因此是获得多能干细胞的理想来源途径。然而，体细胞重编程是一个非常复杂的过程，需克服重重障碍，才能成为具有干性的细胞，且其中机制仍不清楚。为了探索重编程过程中阻碍因素与促进因素及其具体机制，本实验室做了很多研究工作。

2012年诺贝尔生理或医学奖获得者山中伸弥利用病毒载体运送多能基因实现体细胞重编程，具有潜在的致癌隐患。随后科学家们利用化学小分子替代山中伸弥因子诱导出了多能干细胞，但存在步骤多、时间长、效率低、机理不清楚等缺点。裴端卿领衔的科研团队经过5年的努力，开发出一套高效、简单的化学小分子诱导多能干细胞的方法，即化合物诱导干细胞多能性,可以实现多种体细胞类型”返老还童”，包括在体外极难培养的肝细胞。由于没有引入外源基因，该方法操作简便、诱导过程条件均匀、所有成分明确、标准化，将为干细胞应用提供安全、高效的制备方法，具有广阔市场应用前景。更为重要的是，中国科学家在化合物诱导多能干细胞领域上互为补位，使我国在该领域处于世界领先的地位（Cell Stem Cell，2018）。姚红杰课题组与同济大学江赐忠教授合作揭示了化学小分子来源iPS细胞的表观遗传特征更加接近于ES细胞的表观遗传特征（Cell Death & Disease，2018）。

Miguel Esteban研究员和南方科技大学助理教授Andrew Hutchins共同在Nature Cell Biology（2018）杂志在线发表了诱导多能干细胞的重要表观调控机制，其团队首次发现共抑制复合物NCoR/SMRT在四因子（SOX2，OCT4，KLF4 和c-MYC）介导的重编程中发挥了强大的抑制作用。研究发现，NCoR/SMRT复合物能通过其酶功能中心HDAC3，去除基因组上的”活性标记”H3K27ac，使重编程后期的关键多能性基因上调受到阻碍，从而抑制重编程效率。重编程因子，尤其是c-MYC对这一抑制复合物在基因组上的结合起到了”导航”的功能，即带领NCoR/SMRT结合到基因组靶位点上，从而发挥抑制功能。这一发现帮助解释为什么包含c-MYC的重编程体系更容易产生不完全重编程的现象。该研究不仅加深了对体细胞重编程机制的理解，也有助于更全面地解释表观遗传学各个层面的修饰在调控体细胞重编程中发挥的作用，这对于诱导多能干细胞领域的研究和应用，乃至其他类型的细胞命运调控都具有重要的指导意义。

刘兴国课题组在Cell Metabolism（2018）首次报道了重编程过程早期线粒体通透转换孔的激活,这一短时开放通过调控细胞核内组蛋白甲基化的表观遗传学变化促进重编程。线粒体和细胞核是哺乳动物细胞中含有遗传物质的两个细胞器，两者的相互交流对于细胞命运至关重要。这一发现是线粒体信号调控细胞核表观遗传的一个全新模式，在细胞转化与个体发育中均可能发挥重要作用，而且为细胞命运转换的技术开发提供了新的思路。

姚红杰课题组在神经分化过程中，发现PRC1复合物的非经典亚基PCGF5一方面通过发挥PRC1复合物的功能抑制SMAD2/TGF-β信号通路，另一方面参与激活神经分化相关基因，进而调控干细胞向神经前体细胞分化的进程。该研究突出了多梳蛋白不仅仅在基因转录调控抑制中发挥重要的功能，也在特定的时空具有激活基因转录的功能，为阐明神经分化和相关疾病的分子机制提供了新思路（Nature Commun，2018）。